In ISS Vanguard befinden sich die Spielenden an Bord des ersten Raumschiffs der Erde, das schneller als das Licht zu reisen vermag. Nachdem Forschende in der menschlichen DNS die sogenannten „göttlichen Koordinaten“ entdeckt hatten, ist das Schiff nun auf der Reise, um herauszufinden, was sich an diesen Koordinaten verbergen mag.

Im Spiel kontrolliert jede Person eine oder mehre Sektionen – Technik, Aufklärung, Wissenschaft und Sicherheit – und damit auch die Besatzungsmitglieder, die dieser Sektion angehören. Gemeinsam begeben sich die Spielenden auf eine epische Reise durch entfernte Sternensysteme, werden mit unterschiedlichsten Herausforderungen konfrontiert und müssen knifflige Entscheidungen treffen, die den Verlauf der Missionen beeinflussen.

Das kooperative Kampagnen-Brettspiel spielt sich in zwei separaten Teilen, welche sich immerzu abwechseln: Planetenerkundung und Schiffsmanagement. Auf den über 20 Planeten warten Alien-Technologien, unerforschte Lebensformen, besondere Mineralien und vieles mehr darauf, von der Crew der Vanguard entdeckt zu werden. An Bord ihres Schiffes wiederum gilt es unter anderem, Forschung zu betreiben, überlebenswichtige Ausrüstung herzustellen, die Besatzungsmitglieder weiter auszubilden und die nächsten abenteuerlichen Missionen vorzubereiten. Der aktuelle Status der verschiedenen Schiffssysteme wird ein einem großen Ordner nachgehalten.

ISS Vanguard kombiniert strategische und taktische Planung mit fesselnden narrativen Elementen und bietet ein immersives Spielerlebnis mit neun hochwertigen Miniaturen. Neben der wiederspielbaren Kampagne sind einige Missionen auch einzeln spielbar. Darüber hinaus enthält das Grundspiel auch ein Tutorial zum Einstieg und – als Alternative zum Tutorial – einen Kampagnenschnellstart.